中高生と“いのちの不思議”を考える─生命科学DOKIDOKI研究室

野生系統なのに人懐っこい「家畜化マウス」

まず先生に2種類のマウスを見せてもらったよ！
白と黒のぶちのマウスは愛玩用マウス。すでに江戸時代に愛玩用（いわゆるペット）として飼われていたものと同じ系統だという。臆することなく先生の手にちょこんとのって、とても人懐っこい。
もう1匹が、小出先生たちが野生系統のマウスからつくり出した家畜化マウス。ふつう野生のマウスはめちゃくちゃ用心深くて、人に近づいたり、ましてや手の上にのったりすることなんて考えられないのに、好奇心いっぱいにちょこまか動いて、とてもかわいい！

家畜化ってどういうこと？

いま「家畜化マウス」って紹介したけれど、そもそも家畜化ってどういうことだろう？　先生に家畜化の条件を教えてもらったよ！　次の5つドキ。

• ヒトにとってメリットがある（肉、乳、毛、労働、癒し効果など）
• 経済的に見合う
• 飼育下での繁殖が容易
• 攻撃性が低い
• 従順性を示す

家畜と聞いてすぐに思い浮かぶのは、ウシやウマ、ヒツジ、ブタ、ヤギ、イヌ、ニワトリなど。どれも5つの条件を満たしている。
動物園で見るパンダは比較的おとなしそうだけれど、飼育の費用がかかるし、上野動物園での出産が大きなニュースになるくらいだから繁殖は簡単じゃなさそう。トラやライオンなんて、襲われたらひとたまりもないドキ…。
「家畜化にあたっては、攻撃性が低く、ヒトに対して従順性を示すことが重要だといえますね。では家畜化が成功した動物は、どんな遺伝子が変化したのか？　こうした家畜化の分子メカニズムはもちろんのこと、そもそも人類がどんなふうに家畜化を進めてきたのかという家畜化の歴史も、いまだ解明されていません。一番身近なイヌでさえ、諸説はありますが、まだわかっていないのです」

「行動遺伝学」を研究テーマに掲げたが…

先生はなぜ、マウスの家畜化の研究に取り組み始めたんだろう？
話は1995年、先生が国立遺伝学研究所の助手になったころにさかのぼる。当時、研究室では国立遺伝学研究所副所長だった森脇和郎（もりわきかずお）博士が中心になってつくった、世界の野生マウスから樹立した9系統*の維持・保存を続けていた。

*系統：実験動物の個体差を少なくするために、兄妹/姉弟同士の近親交配を20世代以上繰り返すことで、遺伝的なばらつきのない集団になったものを系統（近交系）という。

注：ハツカネズミ（Mus musculus）は遺伝的にDomesticus、Musculus、Castaneusという3つの亜種グループに分けられる。

故・森脇和郎博士が樹立した野生系統。大きさやすばやさ、かしこさ、攻撃力などそれぞれの系統で特徴が異なる。右上のMSMは静岡県三島市で捕獲された野生マウスに由来する。

「生命科学の実験で使うマウスは、欧米の愛玩用マウスの集団から20世紀初頭に主にアメリカの研究者によってつくり出されたもので、比較的おとなしく扱いやすいのです。一方、私たちの研究所で樹立した野生系統のマウスは、すばしっこくて手でつかむことさえ難しい。私は、実験用マウスと野生系統のこうした行動の違いが、どのような遺伝子の違いによるものかを探る『行動遺伝学』を研究テーマにしようと考えました」

しかし、性格や行動の違いといった個性は、ほんの数個の遺伝子が原因で決まっているわけじゃない。
「学校で習うような、エンドウ豆のシワがたった一つの遺伝子によるといったメンデルの遺伝学的なものであれば、遺伝子を見つけることでその形質*が説明できるのですが、環境要因や遺伝要因が複雑にからみあい、関与する遺伝子が多く、それぞれが少しずつ関わっているような形質になると、遺伝子を同定してそのメカニズムを証明することはきわめて困難なのです。実験用マウスと野生系統の行動の違いを探る研究は、暗礁に乗り上げてしまいました」

*形質：生物のもつ体の形や特徴のうち、遺伝によって表現型として次の世代に現れる性質のこと。形や色、大きさなど目で見えるもののほか、生理的な特徴や、行動、運動能力など機能上の特徴も含む。

そんなとき目にしたのが、ソ連（現・ロシア）の遺伝学者ドミトリ・ベリャーエフ（Dmitry K. Belyaev）、リュドミラ・トルット（Lyudmila Trut）らが1950年代から続けてきたキツネの家畜化実験の成果を紹介した論文ドキ。顔の前に手を出しても噛みつかないなど攻撃性が低いキツネ同士を選んで掛け合わせていったところ（選択交配）、10世代程度で、従順さが増し、イヌのように尻尾を振り、毛の色が変わって耳が垂れるなど、外観やふるまいが変化する群れになったんだって!!　こうして誕生した、イヌみたいに従順なキツネのアドレナリンを調べたところ、ふつうの野生のキツネと比べて、アドレナリンのレベルがかなり低下していたという。

行動の変化に遺伝子が関与しているからこそ、選択交配を続けることによって従順性が増していったはず。それなら、選択交配という手法をマウスに応用してみたらどうだろう？　こうして小出先生たちの家畜化マウスづくりが始まったドキ。2010年のことだ。

2つの従順性

家畜化の研究を進めるにあたっては、まず家畜化の進捗を定量的に評価する指標が必要だ。
「とくに従順性（tameness）がポイントになると考えました。従順性を考えたとき、2種類の従順性があります。一つは、自分から人に近づいていく『能動的従順性』、もう一つが、人に触られても嫌がらない『受動的従順性』です。これらを測定し数値化するために、ケージ内で動く指に近づこうとする『能動的従順性テスト』と、触れたときにそれを許容する『受動的従順性テスト』を開発して、実験用系統と野生系統のマウスの行動特性を比較しました」

Goto et al. Genes Brain Behavior　2013より一部改変

従順性を測定する行動テスト「テイムテスト」

すると、受動的従順性テストでは実験用系統のマウスの従順性が野生系統に比べて高いのに対して、能動的従順性テストでは系統ごとのばらつきのほうが大きく、実験用系統と野生系統の違いが見られないことがわかった。

Genes Brain Behavior　2013より一部改変

注：
・グラフ縦軸の「指に向き合う時間」とは、指に顔を向けている、または指に近づいている時間を指す。
・（a）に示した左側の青７系統を実験用系統に、右側の白10系統を野生系統にそれぞれ統合して2系統で比べたグラフが（ｂ）。
・エラーバーは標準誤差。
・2つのテストにおける実験用系統と野生系統の違いのグラフで*がついているものは、統計的に有意な差があることを示す。ここでは、系統どうしにおける平均値の差が「誤差で生じたとは考えにくい」ことを示している。

「実験用マウスが、受動的従順性は高いのに能動的従順性では野生系統と差が見られないということは、実験用マウスは『人を避けない』という性質だけが選択されており、『自ら人に近づく』という性質では選択されてこなかったということです。とするならば、選択交配によって、新たに自ら人に近づく性質のマウスがつくれるのではないかと考えました」

「選択交配」で能動的従順性のあるマウスをつくる

自ら人に近づく、つまり「能動的従順性」のあるマウスを選択交配でつくり出す――。このような、表現型をある方向に変化させようというときに重要なのは、遺伝的に多様な集団であることだという。
「仮に、従順性に重要な遺伝子が100個あるとします。選択交配を繰り返すことによって、その100個の遺伝子（ゲノム領域）は最適化されますが、交配前段階（親集団）におけるゲノムの組み合わせが多ければ多いほど、変化の余地が大きくなり、最適化すればもっと従順性が高くなるわけです。そのためにまず、遺伝的に多様な野生マウスをつくり出さなくてはなりません。すでに樹立されている世界各地に由来する野生系統の中から8系統を選び、ランダムに交配させることから、家畜化はスタートしました」

野生由来のそれぞれの系統は近交化されているので遺伝的多様性は完全に失われている。しかし、8つの系統を横断して交配することで、遺伝子の組み合わせが膨大になり、従順性についても低いものから高いものまでさまざまなものが存在するマウスの集団ができる。これがWHS、つまりWild-derived Heterogeneous Stock（野生由来の遺伝的に多様な集団）ドキ。

野生の8系統をランダムに交配することによって、遺伝的に膨大な多様性をもつ野生マウスの集団、WHSを新たにつくり出した。

次に、WHSの中から行動テストで能動的従順性のスコアの高かった個体同士を交配。さらに生まれた子の中から同様に選択し、選択－交配－選択－交配－選択と何世代にもわたって繰り返していく。家畜化マウスは、このような選択交配の繰り返しによって開発されたドッキ!!

Matsumoto et al. Scientific Reports 2017より一部改変

注：対照群2（C2）は高従順性群１（S1）を親とし、高従順性群2（S2）は対照群1（C1）を親としてそれぞれつくられた。
各グループのカッコ内の数字は選択した個体数。

遺伝子の多様性に配慮しながら能動的従順性の高い個体同士を交配させ、2つの高従順性群と、2つの対照群をつくっていった。

注：グラフ縦軸の接触時間は、1分間のテスト時間の中でマウスが自ら人の手に触れている時間の合計値
n<160
エラーバーは標準誤差

選択交配によって、選択群は高い能動的従順性を示すようになった。

家畜化マウスをいろいろな手法で解析

では家畜化マウスは、遺伝子のどの部分が変化することによって能動的従順性を獲得するようになったのだろう？　ゲノム解析を行ったところ、能動的従順性にかかわるゲノム領域として、11番染色体上の2つの領域が重要であることがわかった。そしてこの領域は、イヌの家畜化でも重要な役割を果たした可能性があること、さらに、ベリャーエフらがキツネ以外に実施したラットの家畜化研究で見つかった領域とも一致しており、種を通して家畜化にとって重要だと考えられるんだって！

「また、記憶や学習に関連する脳の海馬領域で働く遺伝子を網羅的に調べたところ、愛情ホルモンと呼ばれ、社会性に関連するオキシトシン受容体遺伝子の発現が、家畜化マウスでは変化していました。私たちは、オキシトシン経路を中心とした遺伝子ネットワークによって、社会性になんからの影響が出てきたのではないかと考えています」

ゲノム解析以外に、さまざまな行動テストも行った。すると、多くの行動で違いはないのに、社会性を評価する社会的親和性テストで、におい嗅ぎやグルーミング（毛づくろい）などの社会的接触のスコアが家畜化マウスは対照群より明らかに高いという結果になった。
「家畜化によりヒトなど異種の動物に対する親和性が高くなるということは、同種の動物に対する社会性が高くなることと関連していると考えられます」

このほか、腸内細菌叢（さいきんそう）*と脳や行動との関連が指摘されていることから、腸内細菌叢と家畜化の関連についても調べているそうだ。
「家畜化マウスと対照群の便に含まれるゲノムDNAを解析したところ665種の菌が同定されました。菌の種類に違いは見られなかったのですが、2種類の菌の量が違っていました。このうちLimosilactobacillus reuteri（ラクトバチルス・ロイテリ）は、行動に関係するとして話題にのぼる乳酸菌です。代謝産物を調べると、家畜化マウスでは血液中のピルビン酸が増加していることもわかりました。まだまだ検証が必要ですが、遺伝子だけに注目していては見えてこなかったポイントが少しずつ明らかになっているので、さらに探究していきたいですね」

*腸内細菌叢：腸の内部に生息している多種多様な細菌の集団のこと。数多くの細菌種が混ざっており「腸内フローラ」とも呼ばれる。腸内細菌叢が自律神経やホルモンを通じて脳とも関連し、健康の維持や病気、行動などに影響を与えていることが近年注目されている。

他にも家畜化できる動物はいる？

今後も、さまざまなアプローチによって家畜化のメカニズムが明らかになっていくだろうが、では、こうした選択交配によって、他の動物も家畜化できるんだろうか？

「最も重要なのは、遺伝的な多様性があるかどうか。遺伝的に均質になりつつある集団では、変化の余地がありませんから。そのためにも、ある程度の個体数が必要です。そういう意味では、絶滅が心配されているサイなどの家畜化は無理ですね。また、次の世代が誕生するサイクルも短いほうがいい。成長して妊娠するまで10年も20年もかかるような種類ではそもそも継続が困難です。ほかにも、大型動物の場合は、多数の個体を飼育するスペースが必要になります。いろいろな条件を考えると、新たに家畜化できる動物はかなり限られると思います」

グラスカッターの家畜化に挑戦

先生がいま、アフリカのガーナで家畜化に挑戦しているのが、グラスカッターというサハラ砂漠以南にすむ大型げっ歯類ドキ。成長したオスの体重は約6kgと大きく、その肉は、西アフリカの人たちにとってはヤギ肉の5倍近くもする高級食材。このため、野生のグラスカッターを捕獲しようと森林が焼き払われることがあり環境破壊につながるほか、野生の動物と接触することで新型コロナのように動物由来の感染症にかかるリスクが高まってしまう、さらに乱獲のために個体数が減少しているという問題がある。そのため飼育下で繁殖させたいけれど、野生のグラスカッターは臆病で、パニックを起こして網に激突して死んでしまうことも多く、なかなか飼育が難しかった。

「そこで京都大学野生動物研究センター・村山美穂教授やガーナ大学などとともに、グラスカッターの家畜化をめざす共同プロジェクトがスタートしました。JST（科学技術振興機構）の支援も得て、2020年にガーナ大学と業務委託契約を締結し、現地を訪問して従順性を評価するテスト方法も開発。新型コロナウイルスのパンデミックの影響でプロジェクトが少々遅れましたが、2021年3月には飼育設備のセットアップが完了しました。現地スタッフを対象にオンラインでワークショップやミーティングを行い、現在、選択交配による繁殖が順調に進んでいます」

グラスカッターは1年ちょっとで次の世代が誕生するんだって。家畜化マウスで得たノウハウや成果をもとに、グラスカッターの家畜化が成功するといいね！

ヤマアラシ亜目ヨシネズミ科ヨシネズミ属のグラスカッター。

2020年1月にガーナ大学を訪問し、従順性を評価する行動実験系をガーナ大学のAdenyo博士（写真左から2人目）らとともに確立した。

左：ガーナ大学家畜研究センターに完成したグラスカッター飼育設備。サインボードには、ガーナ大学をはじめ国立遺伝学研究所やJSTなどのロゴが載っている。
右：飼育・繁殖用ケージラック

「何をやりたいか」を真剣に考えてほしい

家畜化の研究をていねいに紹介してくれた小出先生は、小さいときから動物好きで、家でもニワトリやカメ、魚、ブタ、ウズラ、小鳥、犬とさまざまな動物を飼っていたそうだ。小学校1年生のときにはヤギも飼い、一緒に散歩していたとか。

小中高校時代は愛媛県西予市宇和町の公立校で過ごし、大学は愛媛大学理学部へ。その後大阪大学の大学院でヒトの遺伝性疾患に関する研究で学位を取り、森脇和郎博士の研究室で2年間ポスドクをした。マウスの研究を始めたのはここからドキ。

「その後、英国ケンブリッジ大学のアジム・スラニー（Azim Surani）教授のもとで、当時脚光を浴び始めていたエピジェネティクスの研究に携わりました。ただ、助教として日本に戻ったあともエピジェネティクスをやりたいかというと、ブームの中に身を置くのが好きではなかったこと、そして、自分の研究として今後30年かけて打ち込みたいテーマは何かということを真剣に考えて、野生のマウスと実験用マウスの違いを探ろう、行動遺伝学をやろうと考えたのです。小さいころから動物が好きでいろいろな動物を育てていた経験が影響していたかもしれません」

とはいえ、「30年では足りない、まだまだ明らかにしたいことがたくさんある！」と先生。
だから読者のみんなは研究者人生がすごく長いように思えるかもしれないけれど、30年なんてアッという間に過ぎてしまうから、自分が何をやりたいのかを真剣に考えて取り組んでほしいと力説する。
「家畜化の研究を始めたのは、行動が変化するメカニズムを明らかにしていくためには選択交配しかないと考えたからです。遺伝子全部を一度に解析するとか、個々の遺伝子の発現量を一挙に解析する、DNAやRNAだけでなく生体内の代謝物質を解析する技術をはじめ、新しいさまざまなツールが登場していますが、家畜化のメカニズムをきれいに説明するには、もう一歩ブレイクスルーが必要だろうなと感じています。行動遺伝学の研究はとてつもなく難しいけれど、そこがまたおもしろい。もし、30年前に戻れるとしたら、もう一度行動遺伝学をやりたいと思っています」

行動遺伝学に興味を持った人におすすめの書籍はこれ！

(取材・文：「生命科学DOKIDOKI研究室」編集　高城佐知子)